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Kalorienrestriktions-Mimetika (CRM) bezeichnen eine hypothetische Klasse von Nahrungsergänzungsmitteln oder Arzneimittelkandidaten, die im Prinzip die wesentlichen Effekte einer Kalorienrestriktion nachahmen (im Englischen calorie restriction, abgekürzt CR, und manchmal auch als energy restriction bezeichnet). Eine erfolgreiche Nachahmung konnte an verschiedenen Labortieren nachgewiesen werden. CR ist definiert als eine Verringerung der Kalorienaufnahme von 20% (milde CR) bis 50% (schwere CR), ohne die Gefahr einer Mangelernährung bzw. einer Unterversorgung mit essentiellen Nährstoffbestandteilen.[1] Ein effektives CRM würde in die für CR wichtigsten Stoffwechselwege eingreifen und ähnlich wie eine CR selbst dadurch den Alterungsprozess verlangsamen, die Gesundheit erhalten und eine längere Lebensdauer ermöglichen. Im Gegensatz zur CR besteht jedoch nicht die Notwendigkeit, die Nahrungsaufnahme zu reduzieren. Der Begriff wurde von Lane, Ingram und Roth vom National Institute on Aging in einer Veröffentlichung aus dem Jahr 1998 im "Journal of Anti-Aging Medicine" geprägt.[2] In Modellorganismen wurde gezeigt, dass eine Reihe von Genen und Stoffwechselwegen durch CR beeinflusst werden. Diese stellen damit interessante Ziele für die Wirkstoffforschung und für die Entwicklung von CRM dar. Bislang steht der Nachweis der Existenz effektiver CRM noch aus.[1][3][4] Es gibt jedoch einige Kandidaten für CRM.

  • Resveratrol (3,5,4'-Trihydroxy-trans-Stilben) ist ein von mehreren Pflanzen natürlich hergestelltes Stilbenoid, eine Art natürliches Phenol und Phytoalexin. Es kommt u.a. in Trauben vor. Resveratrol erhöht die Lebensdauer von Modellorganismen wie z. B. Hefen, Würmern (Caenorhabditis elegans), und Fruchtfliegen. Wissenschaftler, die an diesen Studien beteiligt waren, gründeten Sirtris Pharmaceuticals, ein Unternehmen, welches an der Entwicklung von Resveratrol-Analoga als proprietäre Medikamente arbeitet. Resveratrol wird zudem als Nahrungsergänzungsmittel vermarktet. Allerdings konnten Studien von unabhängigen Wissenschaftlern viele Ergebnisse nicht replizieren. [5][6][7] So hat Resveratrol in verschiedenen Dosen keine Verlängerung der Lebensdauer von nicht übergewichtigen, genetisch nicht veränderten Mäusen bewirkt. [8][9][10] Dies gilt ähnlich für Ratten.[11]
  • Das Antidiabetikum Metformin wurde als mögliches CRM vorgeschlagen, nachdem festgestellt wurde, dass Mäuse, denen das Medikament verabreicht wurde, ähnliche Genexpressionsveränderungen wie CR-Mäuse zeigen. [12] Es ist bereits klinisch für die Behandlung von Diabetes zugelassen und wird seit 40 Jahren für diese Indikation verwendet. Es erhöht die Empfindlichkeit von Insulinrezeptoren auf der Oberfläche von Muskel- und Fettzellen und aktiviert Gene, welche die Produktion von Glukose durch die Leber reduzieren und so das Risiko von Glykation (nicht-enzymatische Glykierung) und anderen altersbedingten Schäden verringern; diese Effekte sind auch bei CR zu sehen. Weiterhin wurde berichtet, dass Metformin die Lebensdauer von kurzlebigen oder genetisch krebsanfälligen Mäusestämmen verlängert hat.[13] Jedoch haben zwei Studien an Ratten und Mäusen mit normaler Genetik und Langlebigkeit keine Wirkung von Metformin auf die maximale Lebensdauer und nur eine sehr geringe Wirkung auf die mittlere Lebensdauer gezeigt.[14][15]
  • Oxaloacetat ist ein metabolisches Zwischenprodukt des Zitronensäurezyklus. Im Modellorganismus Wurm (Caenorhabditis elegans) erhöht die Supplementierung mit Oxoacetat das Verhältnis von reduziertem zu oxidiertem Nicotinamid-Adenindinukleotid (NAD+/NADH) und aktiviert die AMPK und FOXO Signalwege, ähnlich wie bei einer CR. [16] Der Anstieg des NAD+/NADH-Verhältnisses ist auf die Reaktion von Oxalacetat zu Malat im Cytoplasma über das Enzym Malat-Dehydrogenase zurückzuführen. In Mitochondrien, die aus Zellen isoliert und in mit Oxalacetat angereichertem Medium getestet wurden, kann diese Zunahme dramatisch sein.[17] Bei Tests von zwei unabhängigen Gruppen von Wissenschaftlern in vier Universitätslaboratorien hatte die Supplementierung mit Oxalacetat allerdings keinen Einfluss auf die Lebensdauer von gesunden Labormäusen.[10]
  • 2-deoxy-D-glucose, oder 2DG. 2-Deoxyglucose war Pionier der Kalorienrestriktions-Mimetika.[2][4][18] Die Substanz inhibiert die Glycolyse, and kann einige der physiologischen Effekte der CR simulieren, insbesondere erhöhte Insulinsensitivität, verringerte Glucosespiegel, und reduzierte Körpertemperatur.[2][18] Die Lebensspanne des C. elegans Fadenwurms verlängerte sich;[19] jedoch haben Studien in verschiedenen Ratten-Stämmen keine positiven Egebnisse erbracht, stattdessen Probleme mit Toxizität.[18]
  • Rapamycin, ein Arzneimittel, welches den mTOR-Signalweg (mechanistic Target Of Rapamycin) hemmt, ist ein weiterer Kandidat für ein CR-Mimetikum.[4][20] Diese Annahme basiert auf der Reaktion der mTORC1-Aktivität auf die Nährstoffverfügbarkeit, der Inhibition der mTOR-Aktivität durch CR, der Verlängerung der maximalen Lebensdauer durch (1) genetisch inhibierte mTOR-Signalgebung bei wirbellosen Tieren sowie (2) die pharmakologische Hemmung von mTOR mit Rapamycin, sowohl bei Wirbellosen als auch bei Mäusen,[9][20][21] Dennoch zeigen die Wirkungen von CR und Rapamycin auf den Metabolismus und die Genexpression auch wesentliche Unterschiede in Mäusen[22][23][24], was darauf hindeutet, dass die Mechanismen von CR und Rapamycin auch unterschiedlich und möglicherweise additiv sein können[23][24].
  1. ↑ a b Sibylle Nikolai, Kathrin Pallauf, Patricia Huebbe, Gerald Rimbach: Energy restriction and potential energy restriction mimetics. In: Nutrition Research Reviews. 28. Jahrgang, 22. September 2015, S. 1–21, doi:10.1017/S0954422415000062, PMID 26391585 (cambridge.org [PDF; abgerufen am 8. November 2015]).
  2. ↑ a b c Lane MA, Ingram DK, Roth GS: 2-Deoxy-D-glucose feeding in rats mimics physiologic effects of calorie restriction. In: J Anti-Aging Med. 1. Jahrgang, Nr. 4, S. 327–37, doi:10.1089/rej.1.1998.1.327 (liebertpub.com [abgerufen am 1. Oktober 2013]).
  3. ↑ JP de Magalhaes, D Wuttke, SH Wood, M Plank, C Vora: Genome-environment interactions that modulate aging: powerful targets for drug discovery. In: Pharmacol Rev. 64. Jahrgang, Nr. 1, 2012, S. 88–101, doi:10.1124/pr.110.004499, PMID 22090473, PMC 3250080 (freier Volltext).
  4. ↑ a b c DK Ingram, GS Roth: Glycolytic inhibition as a strategy for developing calorie restriction mimetics. In: Experimental Gerontology. 46. Jahrgang, Nr. 2-3, S. 148–54, doi:10.1016/j.exger.2010.12.001, PMID 21167272.
  5. ↑ Bass TM, Weinkove D, Houthoofd K, Gems D, Partridge L: Effects of resveratrol on lifespan in Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans. In: Mech. Ageing Dev. 128. Jahrgang, Nr. 10, Oktober 2007, S. 546–52, doi:10.1016/j.mad.2007.07.007, PMID 17875315.
  6. ↑ Matt Kaeberlein, Thomas McDonagh, Birgit Heltweg, Jeffrey Hixon, Eric A. Westman, Seth D. Caldwell, Andrew Napper, Rory Curtis, Peter S. DiStefano: Substrate specific activation of sirtuins by resveratrol. In: Journal of Biological Chemistry. 280. Jahrgang, Nr. 17, 29. April 2005, S. 17038–17045, doi:10.1074/jbc.M500655200, PMID 15684413 (jbc.org [abgerufen am 7. September 2013]).
  7. ↑ S Zou, Carey JR, Liedo P, Ingram DK, Müller HG, Wang JL, Yao F, Yu B, Zhou A: The prolongevity effect of resveratrol depends on dietary composition and calorie intake in a tephritid fruit fly. In: Experimental Gerontology. 44. Jahrgang, Nr. 6-7, S. 472–6, doi:10.1016/j.exger.2009.02.011, PMID 19264118, PMC 3044489 (freier Volltext).
  8. ↑ Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, Peshkin L, Price NL, Labinskyy N, Swindell WR, Kamara D, Minor RK, Perez E, Jamieson HA, Zhang Y, Dunn SR, Sharma K, Pleshko N, Woollett LA, Csiszar A, Ikeno Y, Le Couteur D, Elliott PJ, Becker KG, Navas P, Ingram DK, Wolf NS, Ungvari Z, Sinclair DA, de Cabo R: Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span. In: Cell Metab. 8. Jahrgang, Nr. 2, August 2008, S. 157–68, doi:10.1016/j.cmet.2008.06.011, PMID 18599363, PMC 2538685 (freier Volltext).
  9. ↑ a b Miller RA, Harrison DE, Astle CM, Baur JA, Boyd AR, de Cabo R, Fernandez E, Flurkey K, Javors MA, Nelson JF, Orihuela CJ, Pletcher S, Sharp ZD, Sinclair D, Starnes JW, Wilkinson JE, Nadon NL, Strong R: Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice. In: J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 66. Jahrgang, Nr. 2, Februar 2011, S. 191–201, doi:10.1093/gerona/glq178, PMID 20974732, PMC 3021372 (freier Volltext).
  10. ↑ a b Randy Strong, Richard A. Miller, Clinton M. Astle, Joseph A. Baur, Rafael de Cabo, Elizabeth Fernandez, Wen Guo, Martin Javors, James L. Kirkland: Evaluation of Resveratrol, Green Tea Extract, Curcumin, Oxaloacetic Acid, and Medium-Chain Triglyceride Oil on Life Span of Genetically Heterogeneous Mice. In: J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 68. Jahrgang, Nr. 1, Januar 2013, S. 6–16, doi:10.1093/gerona/gls070, PMID 22451473, PMC 3598361 (freier Volltext).
  11. ↑ PL da Luz, Tanaka L, Brum PC, Dourado PM, Favarato D, Krieger JE, Laurindo FR: Red wine and equivalent oral pharmacological doses of Resveratrol delay vascular aging but do not extend life span in rats. In: Atherosclerosis. 224. Jahrgang, Nr. 1, September 2012, S. 136–42, doi:10.1016/j.atherosclerosis.2012.06.007, PMID 22818625.
  12. ↑ JM Dhahbi, Mote PL, Fahy GM, Spindler SR: Identification of potential caloric restriction mimetics by microarray profiling. In: Physiol Genomics. 23. Jahrgang, Nr. 3, 17. November 2005, S. 343–50, doi:10.1152/physiolgenomics.00069.2005, PMID 16189280.
  13. ↑ Arkad'eva, A.V., Mamonov, A.A., Popovich, I.G., Anisimov, V.N., Mikhel'son, V.M., Spivak, I.M.: Metformin slows down ageing processes at the cellular level in SHR mice. In: Tsitologiia. 53. Jahrgang, Nr. 2, 2011, S. 166–74, PMID 21516824.
  14. ↑ Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ, Palacios HH, Mote PL, Scheibye-Knudsen M, Gomes AP, Ward TM, Minor RK, Blouin MJ, Schwab M, Pollak M, Zhang Y, Yu Y, Becker KG, Bohr VA, Ingram DK, Sinclair DA, Wolf NS, Spindler SR, Bernier M, de Cabo R: Metformin improves healthspan and lifespan in mice. In: Nature Communications. 4. Jahrgang, 31. Juli 2013, S. 2192, doi:10.1038/ncomms3192, PMID 23900241, PMC 3736576 (freier Volltext), bibcode:2013NatCo...4E2192M.
  15. ↑ DL Jr Smith, Elam CF Jr, Mattison JA, Lane MA, Roth GS, Ingram DK, Allison DB: Metformin supplementation and life span in Fischer-344 rats. In: J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 65. Jahrgang, Nr. 5, Mai 2010, S. 468–74, doi:10.1093/gerona/glq033, PMID 20304770.
  16. ↑ Williams, D.S., Cash, A., Hamadani, L., Diemer, T.: Oxaloacetate supplementation increases lifespan in Caenorhabditis elegans through an AMPK/FOXO-dependent pathway. In: Aging Cell. 8. Jahrgang, Nr. 6, 2009, S. 765–8, doi:10.1111/j.1474-9726.2009.00527.x, PMID 19793063.
  17. ↑ Haslam, J.M., Krebs, H.A.: The permeabiliity of mitochondria to oxaloacetate and malate. In: Biochem J. 107. Jahrgang, Nr. 5, 1968, S. 659–67, doi:10.1042/bj1070659, PMID 16742587.
  18. ↑ a b c Minor RK, Smith DL, Sossong AM, Kaushik S, Poosala S, Spangler EL, Roth GS, Lane M, Allison DB, de Cabo R, Ingram DK, Mattison JA: Chronic ingestion of 2-deoxy-D-glucose induces cardiac vacuolization and increases mortality in rats. In: Toxicol Appl Pharmacol. 243. Jahrgang, Nr. 3, 15. März 2010, S. 332–9, doi:10.1016/j.taap.2009.11.025, PMID 20026095, PMC 2830378 (freier Volltext).
  19. ↑ Schulz TJ, Zarse K, Voigt A, Urban N, Birringer M, Ristow M: Glucose restriction extends Caenorhabditis elegans life span by inducing mitochondrial respiration and increasing oxidative stress. In: Cell Metab. 6. Jahrgang, Nr. 4, 2007, S. 280–93, doi:10.1016/j.cmet.2007.08.011, PMID 17908557.
  20. ↑ a b Stanfel MN, Shamieh LS, Kaeberlein M, Kennedy BK: The TOR pathway comes of age. In: Biochim Biophys Acta. 1790. Jahrgang, Nr. 10, Oktober 2009, S. 1067–74, doi:10.1016/j.bbagen.2009.06.007, PMID 19539012, PMC 3981532 (freier Volltext) – (sciencedirect.com [abgerufen am 8. Juli 2014]).
  21. ↑ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD: Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. In: Nature. 460. Jahrgang, Nr. 7253, 8. Juli 2009, S. 392–5, doi:10.1038/nature08221, PMID 19587680, PMC 2786175 (freier Volltext), bibcode:2009Natur.460..392H.
  22. ↑ Miller RA, Harrison DE, Astle CM, Fernandez E, Flurkey K, Han M, Javors MA, Li X, Nadon NL: Rapamycin-Mediated Lifespan Increase in Mice is Dose and Sex-Dependent and Appears Metabolically Distinct from Dietary Restriction. In: Aging Cell. 13. Jahrgang, Nr. 3, Juni 2014, S. 468–77, doi:10.1111/acel.12194, PMID 24341993, PMC 4032600 (freier Volltext) – (wiley.com [abgerufen am 8. Juli 2014]).
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