„Antigenerbsünde“ – Versionsunterschied

Die Antigenerbsünde (englisch: original antigenic sin) bezeichnet ein Phänomen der antiviralen Immunantwort. Kommen Individuen, die zuvor schon einmal mit einer Virusvariante infiziert wurden, mit einer zweiten Variante dieses Virus in Kontakt, so besteht eine starke Tendenz des Immunsystems, Antikörper nur gegen solche Epitope zu bilden, die schon auf der ursprünglichen Variante des Virus vorhanden waren.^[1] Der Erstkontakt mit einem Virus hat einen prägenden Einfluss auf die Immunantwort gegen spätere Infektionen mit Varianten dieses Virus. Dieser ist bei Zweitinfektionen mit Virusvarianten und bei der Impfstoffentwicklung von Bedeutung.^[2]

Bei einer Erstinfektion mit einem Krankheitserreger werden im Zuge der adaptiven Immunantwort sowohl von B-Zellen ausgeschüttete Antikörper als auch zytotoxische T-Zellen gebildet, die jeweils spezifisch an einen Teil des Erregers (Epitop) binden. Nach der Infektion verbleiben für beide Teile der adaptiven Immunantwort (B- und T-Zellen) Gedächtniszellen. Bei Antikörpern sind das B-Gedächtniszellen und bei zytotoxischen T-Zellen T-Gedächtniszellen. Bei einer erneuten Infektion mit einer Variante des Erregers werden vor allem Antikörper und zytotoxische T-Zellen gebildet, die auch an Teile des ursprünglichen Erregers des Erstkontakts kreuzreagieren.^[3][4] Epitope, die bei der Variante neu auftreten und im ursprünglichen Erreger nicht vorkommen, erzeugen dagegen nur wenige T- und B-Zellen und daher eine schwächere Immunreaktion.^[5] Durch zufällige Mutation (Antigendrift) entstehen ständig Varianten des Erregers, von denen die funktionierendsten Varianten sich weiter ausbreiten. Wenn die Mutation in einem Epitop auftritt, führt sie oftmals zu einer schlechteren Erkennung durch präexistierende Teile des adaptiven Immunsystems, weshalb diese Form der Mutation als Fluchtmutation bezeichnet wird. Die Affinität der Antikörper gegen neue Teile der Variante ist vergleichsweise niedriger als gegen dieselben Teile im Erreger der Erstinfektion.

Bei der Antigenerbsünde werden im Verlauf der erneuten Infektion vor allem solche Antikörper gebildet, die auch an die Epitope des ursprünglichen Erregers binden. Ebenso tritt dieser Effekt auch bei wiederholten Impfungen mit leicht veränderten Impfstoffen auf, wodurch die Impfstoffwirksamkeit gegen neue Varianten schwächer ausfallen kann.^[6] Dadurch bleibt einerseits die Affinität der Antikörper gegen diese Epitope erhalten, aber durch Fluchtmutationen werden weniger affine Antikörper und weniger neu gereifte Antikörper gegen die veränderten Epitope gebildet. Da Gedächtniszellen schneller reaktiviert werden können, als naive B-Zellen eine adaptive Immunantwort gegen ein neues Epitop durchlaufen, führt die Antigenerbsünde zu einer Beschleunigung der Immunantwort auf Kosten der Breite der Immunantwort. Daneben wurde auch von einer Erhöhung der Avidität der Antikörper nach Impfung bei Kontakt mit dem Erreger berichtet.^[3] Während die Antigenerbsünde von verschiedenen Arbeitsgruppen beobachtet und beschrieben wurde,^[3] gibt es auch widersprechende Berichte hinsichtlich der Breite und Affinität von Antikörpern bei einer Impfung mit einem auf der Variante basierenden Influenzaimpfstoff.^[7] Wenn die präexistierenden kreuzreaktiven Antikörper ein Epitop erkennen, das mit hohem Impfschutz korreliert, ist der Effekt der Antigenerbsünde bei erneutem Kontakt hilfreich, aber wenn die kreuzreaktiven Antikörper ein Epitop mit geringer Schutzwirkung erkennen, verhindert die Antigenerbsünde eine Ausbildung von Antikörpern gegen neue Epitope mit hoher Schutzwirkung.^[3] Die Antigenerbsünde wurde unter anderem bei Infektionen und Impfungen mit dem Influenzavirus, dem Denguevirus^[8] beschrieben und wird bei SARS-CoV-2 diskutiert.^[9]

Nach einer im April 2022 als Preprint veröffentlichten Studie des Impfstoffherstellers Biontech komme es bei der Impfung mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2 Impfstoff des Herstellers zu einer antigenen Prägung, denn die Geimpften entwickelten trotz Durchbruchsinfektion mit der Omikron-Variante keine Omikron-spezifischen B-Zellen.^[10] Trotz dieser Prägung des Immunsystems durch die vorherige Impfung legten die Daten nahe, dass es noch genug Plastizität für eine effektive Neutralisation der Omikron-Variante gabe: „Our data suggest that, despite imprinting of the immune response by previous vaccination, the preformed B cell memory pool has sufficient plasticity for being refocused and quantitatively remodeled by exposure to heterologous S protein, thus allowing effective neutralization of variants that evade a previously established neutralizing antibody response.“^[11]

Die Bezeichnung „Antigenerbsünde“ wurde 1960 von Thomas Francis junior in Anlehnung an die Erbsünde geprägt,^[12][13] basierend auf Beobachtungen von Infektionen mit dem Influenzavirus, die er und Kollegen seit 1947 veröffentlicht hatten.^[14][15] Seit der Veröffentlichung wird das Phänomen kontrovers diskutiert.^[15] Da bei späteren Infektionen mit Virusvarianten negative und positive Effekte auftreten, wurden die alternativen Bezeichnungen „Antigen Seniority“ (‚Antigen-Seniorität‘) und „Antigen Imprinting“ (‚Antigen-Prägung‘) als präziser vorgeschlagen.^[16] Bereits in Francis' Studie von 1947 wurden in der Summe keine negativen Effekte der bevorzugten Bildung von Antikörpern gegen die erste Virusvariante bei der Immunität gegen Infektionen mit einer weiteren Variante festgestellt.^[14][16]

• Charles A. Janeway Jr. et al.: Immunobiology : the immune system in health and disease, Garland Publishing, 5. Auflage, New York 2001, ISBN 0-8153-3642-X und daraus die Abschnitte:
  • 10-25. In immune individuals, secondary and subsequent responses are mediated solely by memory lymphocytes and not by naive lymphocytes
  • 14-22. Attenuated microorganisms can serve as vectors for vaccination against many pathogens

1. ↑ Antigenerbsünde. In: Lexikon der Biologie. spektrum.de, abgerufen am 15. April 2021. 
2. ↑ A. Vatti, D. M. Monsalve, Y. Pacheco, C. Chang, J. M. Anaya, M. E. Gershwin: Original antigenic sin: A comprehensive review. In: Journal of autoimmunity. Band 83, September 2017, S. 12–21, doi:10.1016/j.jaut.2017.04.008, PMID 28479213.
3. ↑ ^{a b c d} A. Zhang, H. D. Stacey, C. E. Mullarkey, M. S. Miller: Original Antigenic Sin: How First Exposure Shapes Lifelong Anti-Influenza Virus Immune Responses. In: Journal of immunology. Band 202, Nummer 2, 01 2019, S. 335–340, doi:10.4049/jimmunol.1801149, PMID 30617114.
4. ↑ A. J. McMichael: The original sin of killer T cells. In: Nature. Band 394, Nummer 6692, Juli 1998, S. 421–422, doi:10.1038/28738, PMID 9697760.
5. ↑ Charles A. Janeway Jr. et al.: Immunological memory
6. ↑ A. S. Monto, R. E. Malosh, J. G. Petrie, E. T. Martin: The Doctrine of Original Antigenic Sin: Separating Good From Evil. In: The Journal of Infectious Diseases. Band 215, Nummer 12, 06 2017, S. 1782–1788, doi:10.1093/infdis/jix173, PMID 28398521, PMC 5853211 (freier Volltext).
7. ↑ J. Wrammert, K. Smith, J. Miller, W. A. Langley, K. Kokko, C. Larsen, N. Y. Zheng, I. Mays, L. Garman, C. Helms, J. James, G. M. Air, J. D. Capra, R. Ahmed, P. C. Wilson: Rapid cloning of high-affinity human monoclonal antibodies against influenza virus. In: Nature. Band 453, Nummer 7195, Mai 2008, S. 667–671, doi:10.1038/nature06890, PMID 18449194, PMC 2515609 (freier Volltext).
8. ↑ A. L. Rothman: Immunity to dengue virus: a tale of original antigenic sin and tropical cytokine storms. In: Nature Reviews Immunology. Band 11, Nummer 8, Juli 2011, S. 532–543, doi:10.1038/nri3014, PMID 21760609.
9. ↑ F. Tavasolian, M. Rashidi, G. R. Hatam, M. Jeddi, A. Z. Hosseini, S. H. Mosawi, E. Abdollahi, R. D. Inman: HLA, Immune Response, and Susceptibility to COVID-19. In: Frontiers in immunology. Band 11, 2020, S. 601886, doi:10.3389/fimmu.2020.601886, PMID 33488597, PMC 7820778 (freier Volltext).
10. ↑ Biontech: Geimpfte nach Omikron Durchbruch gegen multiple Varianten geschützt (www.mdr.de, 6. April 2022)
11. ↑ Omicron breakthrough infection drives cross-variant neutralization and memory B cell formation (www.biorxiv.org, 1. April 2022)
12. ↑ Thomas Francis, Jr.: On the Doctrine of Original Antigenic Sin. In: Proceedings of the American Philosophical Society, Band 104, Nr. 6 (Dec. 15, 1960), S. 572–578.
13. ↑ J. W. Yewdell, J. J. Santos: Original Antigenic Sin: How Original? How Sinful? In: Cold Spring Harbor perspectives in medicine. Band 11, Nummer 5, 05 2021, S. a038786, doi:10.1101/cshperspect.a038786, PMID 31964645, PMC 8091961 (freier Volltext).
14. ↑ ^{a b} T. Francis, J. E. Salk, J. J. Quilligan: Experience with Vaccination Against Influenza in the Spring of 1947: A Preliminary Report. In: American journal of public health and the nation's health. Band 37, Nummer 8, August 1947, S. 1013–1016, doi:10.2105/ajph.37.8.1013, PMID 18016577, PMC 1623895 (freier Volltext).
15. ↑ ^{a b} S. Cobey, S. E. Hensley: Immune history and influenza virus susceptibility. In: Current opinion in virology. Band 22, 02 2017, S. 105–111, doi:10.1016/j.coviro.2016.12.004, PMID 28088686, PMC 5467731 (freier Volltext).
16. ↑ ^{a b} C. Henry, A. E. Palm, F. Krammer, P. C. Wilson: From Original Antigenic Sin to the Universal Influenza Virus Vaccine. In: Trends in immunology. Band 39, Nummer 1, 01 2018, S. 70–79, doi:10.1016/j.it.2017.08.003, PMID 28867526, PMC 5748348 (freier Volltext).